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缓控释技术
双层渗透泵控释技术的介绍
时间:2017-06-20

 

1、技术背景

在本领域的现有技术中,利用渗透压原理可以制成口服渗透泵制剂和渗透植入剂,其均能在体内均匀恒速地释放药物。美国ALZA公司于1970年首先开发了渗透泵片,自1983年以来已经有十多个产品上市,为一天用药一次的产品。渗透泵控释片是以控释衣膜内外的渗透压差为释药动力,以零级释药动力学为基本特征的一类制剂,是目前口服控释制剂中最为理想的一种方式。渗透泵控释片有很多优点: 1)释药行为呈现良好的零级释放特征; 2)受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响小,具有较好的体内外相关性; 3)可以避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象; 4)减少服药次数,极大地提高药物的安全性、有效性和病人的顺应性。

单室渗透泵(elementary osmotic pump, EOP)是渗透泵控释片的第一代产品,仅适用于水中溶解的药物(通常溶解度为530g/100ml),而不能用于水中溶解度低的药物。正因为口服渗透泵控释制剂具有其它口服缓、控释制剂难以达到的优点,因此需要对原有制备技术进行完善和简化,加深对难溶性药物制备渗透泵片的研究以拓展适用药物的范围以及寻找可替代的新的功能性辅料。推-拉渗透泵(push-pull osmotic pump, PPOP)或称多室渗透泵可以利用渗透压原理解决这类药物的控释作用。PPOP也是带有释药孔的半透膜包衣片,只是片芯不是单层片,而是由双层或三层片构成。片芯中的一层是由药物、具有渗透压活性的亲水聚合物和其它辅料组成,可以称之为含药层;片芯的另外一层是由亲水性聚合物、渗透压促进剂和其它辅料组成,可以称之为助推层。片芯外面包有半透膜,并在半透膜片两边的片面上开一个或数个释药孔,药物通过释药孔与外环境相连。当渗透泵片进入水性环境时,水分经过释药孔和半透膜进入片芯,药物在促渗透剂的作用下部分溶解或混悬于水中,在渗透压的作用下从释药孔释放出来,同时助推层中的亲水聚合物吸水后体积有所膨胀,会对药物的释放产生一定的推动作用,同时亲水聚合物溶解之后,又会对渗透压差的维持有一定的贡献,因此又被称为渗透活性聚合物或者促渗透聚合物(osmopolymers),其典型代表是聚氧乙烯(PEO)。以下为双层渗透泵结构及释放过程的示意图。

释药机理-01.png        在已上市产品中,例如Adalat GITS(拜新同)、Glucotrol XL(瑞易宁),都是采用PEO作为主要的功能性辅料。美国专利US2005100602US2005100603中也曾提到了采用亲水聚合物载体做为主要片芯辅料制备的盐酸坦洛新渗透泵控释片,首选的聚合物是PEO。以PEO为主要辅料的药芯组合物比较适合于低溶解性药物的控制释放。但是以PEO为主要辅料的药芯组合物制备的渗透泵控释片有一些固有的缺点:1)聚氧乙烯的吸水速度和水合速度均较慢,因此药物释放的时滞较长;2)聚氧乙烯的典型玻璃转变温度范围为65~67,因此PEO不具有理想的热稳定性,其在渗透泵片制备中以及贮存中都可能产生问题。例如在制粒过程中溶剂干燥较为困难,由于干燥温度因聚氧乙烯的玻璃转变温度而通常不宜超过40,易造成有机溶剂残留量较高;若要干燥比较完全,就需要相对较长的干燥时间,对制剂的质量以及释放造成不良影响;高速压片过程中,如冲模反复使用后产生热量导致温度达到50左右时,如使用PEO就容易出现粘冲等不利现象,因此需要特殊的降温设施控制冲模的温度或者降低压片速度。同样,以PEO为载体的片剂的存贮温度不宜过高,过高的放置温度易使聚氧乙烯的理化性质发生改变,从而对片剂的释放行为产生影响,因此贮存时需要良好的温度控制。

因此,业内需要寻找一种新的药芯组合物,以方便制备运输低溶解性药物的控释给药方法、剂型和装置,最好是每日一次的给药方式,这样的剂型可以控制的方式释放活性药物,优选具有零级释放速率药物释放模式,同时药物释放的时滞要尽可能的短,制剂的制备和贮存尽可能不受温度的约束。

2、红林的专利技术

我公司经过多年研发,现已开发一种可以控制释放的药芯组合物,使之克服了传统的促渗透聚合物给药物带来的热敏性和释放时滞较长的弊端,并且该药芯组合物以受控的速率释放药物,可以使含有该药芯组合物的制剂(剂型)达到每日给药一次即可以在大约24小时内释放活性药物的目的。

我公司的发明专利能够提供一种可以在一段延长的时间内控制释放低溶解性活性药物的剂型和方法,可以使每日一次给药即可达到治疗效果,疗效可持续24小时以上,采用渗透给药系统传递低溶解性活性药物,使活性药物的释放达到零级药物释放速率。能够克服传统以PEO为主要功能性辅料的渗透泵控释制剂的对温度相对较为敏感的缺点以及药物释放时滞较长的弊端。

3、新型专利技术的控释制剂,更为宽松的仓储要求。

北京红林的新型专利技术控释制剂,优于传统意义上的控释片,质量标准要求更严格,产品质量更优良,贮存条件更易达到。我们采用新型进口辅料制备双层片芯,克服了传统控释片对湿度和温度等的敏感性,使得贮存条件更加宽松(不高于30,而传统控释片是低于20保存),为医疗机构、商业机构带来便利,节省能源。

4、我公司完善的控释技术平台

北京红林的双层渗透泵型控释制剂,其研发、生产、检验以及劳保、环保等投入以及日常维持成本都很高,我们已经获得控释技术中国专利授权5项,已经形成了一个独具特色的渗透泵控释制剂研发、中试、生产技术平台。渗透泵控释制剂技术是美国Alza公司的专利技术,技术壁垒重重,例如截至200112月已有261项相关的美国专利。我们突破其专利保护,又有所创新,并形成了自己独特新颖的专利技术平台。渗透泵型控释片要求生产设备投入高、工艺流程复杂、生产周期长、技术参数要求精密、自动化程度要求高。所用到的关键性设备全部进口引进,投入大,维护成本高。渗透泵型控释片的检验和质控要求高:生产中间品品种多、而且中间品和成品的检验项目多,对于检验仪器的要求高。而且有一些独特的检验项目,例如该制剂含有一个释药孔,孔的位置、直径、深度、外观等都是需要控制的参数,等等。

依靠该平台技术,我们已经有2个控释品种获得生产批件,即格列吡嗪控释片和硝苯地平缓释片(III)。

5、产业化、可持续发展

北京红林是国家高新技术企业,也是中关村高新技术企业。2009年我公司做为全市规模、高新技术制药企业的14家代表之一,向主管副市长丁向阳和各相关委办局报告企业的控释产品产业化的具体情况。作为北京市唯一一家拥有控释品种上市许可并且在国内进行核心制造的企业,为贯彻响应北京市做大做强区域内医药产业的精神,我们已从美国引进了最先进、且东南亚唯一一台全自动激光打孔机等生产设备以及检验仪器,确保每一片产品均被100%在线监控。在劳动保护和环境保护方面,我们为这个产品特别从美国引进了循环水淋吸收塔以及催化燃烧装置等绿色环保设备,有效解决包衣过程中有机废气的排放。